Der junge Setsuna MudM ist in seine eigene Schwester Sara verliebt. Als wäre dieses inzestuöse Problem nicht schon groß genug, muss er auch noch erfahren, dass er die Seele des gefallenen und verurteilten weiblichen Engels Alexiel in sich trägt. Dadurch steht er im Mittelpunkt eines Kampfes zwischen Himmel und Hölle, in dem viele seiner Freunde und Begleiter umkommen – auch seine Schwester Sara, die sich für ihn opfert. Der Wunsch, Sara um jeden Preis wieder zum Leben zu erwecken, führt Setsuna daraufhin zunächst in die Hölle, wo er den sieben Teufeln begegnet (Träger der sieben Todsünden). Im Himmel, einem genauso verkommenen Ort wie die Hölle, trifft er dann die vier Erzengel Uriel, Raphael, Michael und Jibril, die jeweils eine Engelsart symbolisieren und sich gegenseitig zerstritten haben. Die Welt von Angel Sanctuary ist weiterhin bevölkert von himmlischen Wesen wie Metatron und Sevothtarte, Dämonen wie Belial und Fabelwesen wie Ghouls und dem Drachen Nidvhegg.
Angel Sanctuary polarisiert durch seine teilweise drastischen Darstellungen und fortwährenden Tabubrüche. Es enthält nicht nur explizite Anspielungen auf Inzest und zahlreiche homoerotische Elemente, sondern auch Gewaltszenen wie Vergewaltigung und Mord, auch an kleinen Kindern.
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